"Sukūriau "Megadeth” iš keršto. Norėjau kurti geresnius rifus, įrašyti geresnes dainas, geresnius albumus, turėti geresnį būgnininką, boso gitaristą. Aš paverčiau kažką negatyvaus į teisingus dalykus. Aš vis dar mokausi. Kiekvieną dieną", - tokiais žodžiais Dave Mustaine apibūdina vienos geriausių thrash metal grupių atisiradimą.
 O susikūrimo pradžia buvo netikėta ir skaudi. Kylanti jauna grupė iš Los Andželo "Metallica"  1983 metais atvyko į San Franciską įrašinėti savo debiutinio albumo. Tik išlipus iš autobuso, grupės gitaristui Dave Mustaine kiti nariai įteikė bilietą namo ir pasakė, kad nuo šiol jis - nebe "Metallica" narys. Vos po keturių mėnesių buvo išleistas legendinis albumas "Kill ‘em All"... Netrukus Dave nutarė sukurti savo grupę "Fallen Angel", kurioje grojo gitara bei dainavo.

Visgi pavadinimas buvo greitai pakeistas į "Megadeth". Kitais grupės nariai tapo bosistas Matt Kisselstein ir būgnininkas Lee Rausch. Tačiau tokios sudėties muzikantai suspėjo tik sugroti keliose repeticijose. Rimtesnis darbas prasidėjo į "Megadeth" atėjus boso gitaristui Dave Ellefson bei gitaristui Greg Handevidt. Pirmasis "Megadeth" koncertas įvyko San Francisko "Ruthie‘s" klube, o pirmasis grupės demo įrašas susidėjo iš trijų dainų - "Love You To Death", "Skull Beneath The Skin" bei "Mechanix" (kadangi dainos bendraautoriai - "Metallica" nariai, pastarosios grupės debiutiniame albume rasime tą pačią dainą su kitais žodžiais - "The Four Horsemen").
Netrukus įvyko būgnininkų kaita - naujuoju grupės nariu buvęs džiazo muzikantas Gar Samuelson, o keliuose koncertuose  gitara grojo Kerry King, kuris vėliau išgarsės su "Slayer". Tačiau po 5 pasirodymų Kerry pakeitė kitas pilnateisis grupės narys Chris Poland. Buvo pasklidę kalbos apie tai, kad "Megadeth" vokalistu taps "Diamond Head" frontmenas Sean Harris, tačiau prie mikrofono liko Dave Mustaine.
Pirmasis albumo "Killing Is My Business... And My Business Is Good" buvo įrašinėjamas 1985 metų pavasarį Malibu. Kadangi biudžetas buvo nedidelis, galiausiai D.Mustaine padėkojo už darbą prodiuseriui Karat Faye ir pats pabaigė prodiusavimo darbus. Albume buvo ir Nancy Sinatra coveris "These Boots Are Made For Walking", tačiau iš vėlesnių albumo leidimų ši daina buvo išimta dėl autorinių teisių problemų. Po to sekė pirmasis rimtas turas su kanadiečiais "Exciter". 1986 metais buvo įrašytas antrasis albumas "Peace Sells... But Who‘s Buying?", prieš kurio pasirodymą "Megadeth" pakeitė įrašų kompaniją iš "Combat"/"Music For Nations" į "Capitol". Įdomu tai, kad pirmoji kompanija irgi buvo pasiruošusi išleisti antrąjį grupės albumą. Tad jų leidimas - šiuo metu labai retas ir vertingas diskas užkietėjusiam "Megadeth" fanui. Koncertiniame ture šįkart Dave Mustaine komanda apšildė "Motorhead" bei Alice Cooper pasirodymus. Netrukus muzikantai jau buvo pajėgus surengti rimtą solinį pasirodymą - debiutas vyko garsiojoje Londono "Hammersmith Odean" salėje. Apšildančiųjų vaidmuo atiteko "Metal Church". Pertraukos tarp koncertų bei darbo studijoje metu Dave Mustaine suprodiusavo jaunos grupės "Sanctuary" albumą "Refuge Denied", kuri po kelerių metų persivadins į "Nevermore" ir taps stambaus kalibro žvaigždėmis.
1987 metų rudenį dėl nesutarimų "Megadeth" atsisveikino su nariais G.Samuelson bei Ch.Poland. Naujuoju gitaristu tapo Jeff Young, o būgnininku - Chuck Behler. Iš pradžių būgnininko lazdelės buvo patikėtos "Slayer" nariui Dave Lombardo, tačiau kuriam laikui "Megadeth" išėjo atostogų, nes abu Dave‘ai nutarė skirti laiko kovai prieš priklausomybę narkotikams. Po jų už būgnų sėdo minėtasis Chuck, prieš tai dirbęs G.Samuelsono būgnų techniku. Atsinaujinusi grupė išvyko į turą su "OverKill", "Nuclear Assault", "Voivod", o Amerikoje "Megadeth" apšildė Ronnie James Dio pasirodymus. Deja, turas nebuvo itin sėkmingas, todėl D.Mustaine komanda išvyko į savarankiškus koncertus po Europą, kur juos lydėjo vokiečiai "Warlock". Po to prasidėjo trečiojo albumo "So Far, So Good...So What!" įrašai. Pirmuoju singlu iš jo tapo "Anarchy In The UK" - legendinė pankų "Sex Pistols" daina, kurių bosistas Steve Jones netgi dalyvavo įrašymo procese. Albume galima rasti ir daugiau stiprių kūrinių - įspūdingą intrumentalą "Set The World On Fire", dainą "Liar", dedikuotą buvusiam nariui Chris Poland. Apie "Megadeth" lyderio išgyvenimus 1986 metų rudenį  žuvus "Metallica" bosistui Cliff Burton, pasakoja daina "In My Darkest Hour".
Albumo vien Šiaurės Amerikoje buvo parduota 450 tūkst. kopijų, tačiau sėkmingus metus aptemdė skandalas, įsiplieskęs tarp buvusių kolegų - Dave Mustaine apkaltino "Metallica" muzikantus, neva "Master of Puppets" albume esanti daina "Leper Messiah" - senos Dave dainos "The Hills Ran Red" kopija. Vis dėlto "Metallica" muzikantams pavyko įrodyti savo tiesą. Vėliau Dave įrašė naujai dainą "These Boots Are Made For Walking" filmo "Dudes" garso takeliui, paskui buvo tęsiamos gastrolės su "Sanctuary". Nors koncertai buvo sėkmingi, tačiau Dave Musteine ir čia nesugebėjo prikasti liežuvio - koncerte Šiaurės Airijoje prasitaręs,jog palaiko IRA veiksmus, čia pat publikos buvo apspjaudytas. Po įspūdingo pasirodymo festivalyje "Monsters of Rock" Doningtone su "Iron Maiden", "Kiss", "Helloween", "Van Halen", "Guns N‘Roses" bei David Lee Roth,  "Megadeth" atsidūrė netoli iširimo ribos, kuomet staiga grupę paliko du nariai - Behler bei Young. Dėl pastarojo muzikanto iš viso kilo serialo vertos aistros - D.Mustaine pasakė, neva Jeff Young paliko grupę dėl to, kad buvo įsimylėjęs iki ausų "Warlock" vokalistę Doro Pesch ir negalėjo pakęsti kuomet ji rašė meilės laiškus D.Musteine‘ui.
Tačiau "Megadeth" sugebėjo atsitiesti - vėl už būgnų sėdo pirmtako technikas Nick Menza, kurio krikštas įvyko įrašant singlą "No More Mr.Nice Guy" (Alice Cooper coveris) Wes Carven siaubo filmo "Shocker" garso takeliui. Legendinė "Megadeth" sudėtis buvo sukomplektuota, kuomet į antrojo gitaristo vietą atėjus virtuozas Marty Friedman. Ketveriukė 1990 metais išleido klasikiniu jau tapusį albumą "Rust In Peace". M.Friedman šį albumą prilygino laikrodžio mechanizmui, o naująjį kolegą D.Musteine pavadino "sumautu genijumi". Dave Musteine triumfavo, tačiau netrukus jo ego vėl buvo sugniuždytas, kuomet "Metallica" išleido multiplatininį "Black Album". Po to sekė koncertų turas "Clash of the Titans", kur pirmaisiais smuikais griežė "Slayer", "Anthrax" ir "Megadeth", vėliau prie festivalio prisidėjo ir "Testament" su "Suicidal Tendencies". Thrash metal grandus apšildė tuomet dar beveik nežinoma grunge grupė "Alice In Chains". Kai kurių muzikos pasaulio veikėjų nuomone, "Clash Of The Titans" pabaiga ir žymi thrash metal mirtį ir grunge muzikos įsigalėjimo pradžią...
1992 metų vasarą išleidžiamas kiek lengvesnis albumas "Countdown to Extinction" - dar vienas klasikinis albumas, kurį įsigijo daugiau nei 2 milijonai gerbėjų. Be titulinės dainos, čia galima rasti legendinių perliukų - "Symphomy Of Destruction", "Skin O‘My Teeth", "Sweating Bullets". Grupės sėkmę temdė asmeninio D.Musteine gyvenimo demonai - muzikantas vis dar buvo priklausomas nuo kvaišalų. Visgi kartu su "Diamond Head‘ bei "The Almighty" apšildę pačios "Metallica" koncertą, buvę kolegos užkasė karo kirvį - likus porai dienų iki to įvykio, viename koncerte Dave pasakė: "10 metų besitęsiantis mėšlas tarp "Megadeth" ir "Metallica" baigėsi".
1993 metais "Megadeth" turėjo koncertuoti kartu su "Aerosmith", tačiau iš turo D.Mustaine su savo grupe buvo išmestas ir kurį laiką nutarė jėgas skirti reabilitacijai. Trumpam "Megadeth" apie save priminė įrašydama dvi dainas - filmui su Arnold Schwarzenegger "Last Action Hero" ("Angry Again") bei rinkiniui "The Beavis And Butt-head  Experience" ("99 Ways To Die"), o Marty Friedman išleido instrumentinį solo albumą.
1994 metais grupė persikėlė į Fyniksą, kur naujoje studijoje įrašinėjo albumą "Youthanasia". Nors albumas pakilo į 5 vietą JAV tope, tačiau dėl skandalingo viršelio jis iki šiol uždraustas Tailande, Malaizijoje ir Singapūre. Taip pat buvo įrašyta daina "Paranoid" rinkiniui "Nativity In Black - Tribute To Black Sabbath". Po metų buvo išleistas retų dainų albumas "Hidden Treasures", o vienas įsimintiniausių tų metų koncertų vyko Pietų Amerikoje, kuomet festivalyje "Monsters of Rock" scena teko dalintis su Alice Cooper, Ozzy Osbourne, "Faith No More" bei "Paradise Lost". Vėliau Dave Musteine su grupės "Fear" nariu Lee Ving sukūrė punk industrial projektą "MD45" bei įrašė albumą "The Craving".
"Megadeth" sugrįžo 1997 metais, išleisdami albumą "Cryptic Writings". Patsai Musteine ne itin buvo patenkintas rezultatais ir kaltino prodiuserį Dann Huff, kuris dėl savo religinių įsitikinimų atsisakė su "Megadeth" dirbti sekmadieniais. Netrukus grupė pakeitė vadybininką - juo tapo Bud Prager, kuris padėjo išgarsėti rokeriams "Foreigner". Tarp fanų pasigirdo nepasitenkinimo šūksnių - vadybininkas pradėjo ne tik nurodinėti kaip groti, bet ir kaip rengtis ar elgtis scenoje, o tai prieštaravo thrash metal dėsniams. 1998 metais grupę dėl sveikatos problemų palieka būgnininkas Nick Menza. Laikina pamaina tapo "Suicidal Tendencies" bei "White Lion" narys Jimmy DeGrasso. Tokia sudėtimi buvo išleistas labiausiai sukomercintas "Megadeth" albumas grupės diskografijoje - "Risk". Pirmuoju vaizdo klipu iš šio albumo buvo paversta daina "Crush ‘Em", skirta filmui "Universal Soldier 2". Be abejo, klipe nusifilmavo filmo žvaigždė Jean Claude van Damme. Vėliau grupė surengė bendrus koncertus su "Anthrax" bei "Motley Crue".
2000 metais grupę paliko Marty Friedman, kuriam nepatiko tai, kad "Megadeth" nuėjo lengvesnės muzikos keliais. Jį pakeitė devyndarbis Al Pitrelli, roko muzikos pasaulyje gerbiamas už bendradarbiavimą su Alice Cooper, "Savatage", "Blue Oyster Cult", o pop muzikos pasaulyje - už darbą su Celine Dion ar Michael Bolton.
Atsinaujinusi grupė vėl pagerbė "Black Sabbath", įrašydami dainą "Never Say Die" albumui "Nativity In Black 2". Nesėkmingas albumas "Risk" pakenkė tiek grupės įvaizdžiui, tiek santykiams su įrašų kompanija "Capitol", kuri išleidusi rinktinį albumą "Capitol Punishment" nutraukė kontraktą. "Megadeth" naujaisiais bosais tapo "Iron Maiden" vadybininko  Ron Smallwood įkurta kompanija "Sanctuary", kuri 2001 metais išleido naują darbą "The World Needs A Hero". Dave Musteine pažadėjo grįžti prie thrash metal šaknų - pirmasis singlas "Moto Psycho" debiutavo pirmoje vietoje roko radijų topuose. Be to, Dave tapo restorano Fynikse bendrasavininku su Alice Cooper bei keliomis sporto įžymybėmis. Minėtasis restoranas į savo meniu įtraukė ir "Megadeth" mėsos kepsnį.
Po to sekė virtinė koncertų - Europoje su "Apocalyptica", o Malaizijoje "nederamos Malaizijos jaunimui" grupės pasirodymas buvo atšauktas ir pagrasinta areštu, jei dar kada nors "Megadeth" bandys įžengti į tą šalį.
2002 metais buvo išleistas pirmasis grupės istorijoje koncertinis DVD diskas "Rude Awakening". Tačiau netrukus grupės fanai buvo šokiruoti, kuomet reabilitacijos centre buvęs Dave Musteine miegodamas taip užspaudė nervą, kad daktarai patarė užmiršti grojimą gitara. Dave iš karto pareiškė paliekąs "Megadeth", o tai reiškė tik viena - dar vienos grupės istorija baigta...
Netrukus pasklido gandai, kad kitas "Megadeth" muzikantas Dave Ellefson bando užimti bosisto pareigas grupėje "Metallica", kuomet iš šios pasitraukė Jason Newsted. Tačiau visgi taip neatsitiko - D.Ellefson toliau dirbo su "Dry Kill Logic" bei "Warmachine", Al Pitrelli sugrįžo į "Savatage", o Jimmy DeGrasso prisijungė prie "Stone Sour".
Dave Musteine visgi sugebėjo atsigauti greičiau nei pranašavo daktarai. 2003 metų pabaigoje pradėjo sklisti gandai apie "Megadeth" atsikūrimą 1990-ųjų sudėtimi. "Megadeth" sugrįžo, tačiau ne tokia skambia sudėtimi. Prie pasveikusio Dave Mustaine prisijungė gitaristas Chris Poland, bosistas Jimmy Sloes bei būgnininkas Vinnie Colaiuta. Naujasis albumas vadinosi "The System Has Failed". Buvo kalbama, jog tai paskutinis grupės darbas, o po to Dave Mustaine pradės solo karjerą. Tačiau taip neįvyko - prieš artėjančius koncertus grupė atsinaujino - už būgnų sėdo Glen Drover, pažįstamas iš darbų su "King Diamond", o nauju bosistu tapo "Iced Earth" narys James McDonough. Naująjį albumą pristatė vaizdo klipas "Die Die Enough", kuris buvo neblogai sutiktas, ypač Amerikoje. Koncertinio turo Graikijoje metu, Dave Musteine, kuris po išgijimo teigė "atradęs Dievą", nustebino net visko mačiusius fanus bei žurnalistus - "Megadeth" atsisakė koncertuoti kartu su vietinėmis žvaigždėmis "Rotting Christ". "Megadeth" lyderio žodžiais: "Mes negrojame kartu su satanistinėmis grupėmis".
Vėliau išsiskyrė "Megadeth" bei bosisto James McDonough keliai - naujuoju nariu tapo buvęs "Black Label Society" muzikantas James Lomenzo. Su juo 2007 m. buvo įrašytas kiek šalčiau sutiktas albumas "United Abominations", kuriame didesnį šurmulį sukėlė dainos "A Tout Le Monde" nauja versija, įdainuota kartu su "Lacuna Coil" vokaliste Christina Scabbia. 2009 metais Dave Mustaine metė stiprų kozirį - albumas "Endgame", daugelio kritikų nuomone, prilygta klasikiniam "Rust In Peace". Užkasęs karo kirvį su buvusiu bosistu Dave Ellefson ir vėl pakvietęs  jį į "Megadeth", D.Mustaine gali atsipūsti - pastaruoju metu jo veikla kelia didesnę pagarbą sunkiosios muzikos gerbėjams, nei amžinų priešininkų "Metallica"...